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感染的现代观点与降钙素原的临床意义2013-8_图文

感染的现代观点与降钙素原 (PCT)的临床意义

廖晓星
中山大学附属第一医院急诊科

病例资料
? 患者女,29岁,因“反复全身浮肿4年,发热伴咳嗽咳痰3 天”于2012-3-22来中山一院急诊 ? 患者4年前诊断为“系统性红斑狼疮(SLE)”,间断服 用激素治疗;此次起病前3月一直服用强的松30mg/d,2 周前自行停药 ? 3天前无明显诱因出现高热,Tmax:39.5℃,伴畏寒、咳 嗽、咳黄白痰,1天前于当地医院予“阿莫西林”抗感染 治疗无好转,遂来我科就诊 ? 近2日尿量减少,约800-1000ml/d,解黄色水样稀便2-3次 /d

病例资料
查体: ? T:38.5℃,HR:120次/分,R:28次/分,Bp: 118/85mmHg,SpO2:92% ? 神志稍烦躁,应答查体欠合作,全身皮肤粘膜苍白,左肺 叩诊呈浊音,呼吸音减弱,右肺叩诊清音,下肺野可闻及 少量湿罗音,心率120bmp,心律齐,心音遥远,腹软无 压痛,肠鸣音2次/分,双下肢轻度凹陷性水肿,余查体无 特殊

病例资料
辅助检查: ? 血常规:WBC 8.05×109/L,N 91.1%,Hb 83g/L,Plt 30×109/L;尿常规:蛋白(3+),隐血(3+) ? 血生化: ALB 17g/L,Cr 303umol/L,BUN 14.8mmol/L ? 降钙素原(PCT):90.71ng/ml ? SLE组合:ANA (+),抗dsDNA抗体(+),AHA(+),AnuA (+) ? 体液免疫示:C3、C4下降;CMV-IgM(—)、G试验及 GM试验均为(—)

病例资料
? 胸部CT示:左下肺不张,右下肺及左肺炎症,双侧 胸腔少量积液、斜裂积液 ? 头颅CT:未见明显异常 ? 超声心动图:心内结构无明显异常,多瓣膜关闭 不全(轻-中度),心包积液(中-大量) ? 腹部B超:双肾增大,少量腹水 ? 同时送检痰培养、血培养标本

病例资料
入院诊断: ? ⑴SLE(活动期),狼疮性肾炎,狼疮血液系统 损害?狼疮神经精神系统损害? ? ⑵免疫损害宿主肺炎 ? ⑶低蛋白血症;多浆膜腔积液(心包积液、胸腔 积液、腹腔积液)

病例资料
? 该患者共住院31天,治疗措施如下: ? ⑴激素及免疫抑制剂治疗:即予大剂量激素甲泼尼龙 200mg,qd, 3天后改为泼尼松60-40mg维持;并在感染 控制后予环磷酰胺600mg免疫抑制 ? ⑵抗感染治疗:经验性治疗予头孢哌酮/舒巴坦(舒普深 )3.0g,q8h,拜复乐0.4,qd联合抗感染治疗;3天后病 原微生物结果示,血培养(—);痰培养:大肠埃希杆菌, ESBLs(—),药敏提示:对三代头孢菌素、亚胺培南、呼 吸喹诺酮类和含酶抑制剂类抗生素均敏感,沿用原抗生素 治疗方案 ? ⑶对症支持治疗:补充白蛋白、强心利尿消水肿、营养神 经和维持水、电解质平衡等。

病例资料
? 对患者的临床症状、WBC、PCT进行动态监测 ? 入院后第10天PCT下降至0.32ng/ml,患者无发热,咳嗽 咳痰好转,遂单用拜复乐继续抗感染治疗 ? 入院第13天,患者出现带状疱疹,加用抗病毒药更昔洛韦 ? 入院第20天,PCT水平降至正常,无咳嗽咳痰等肺部感染 体征,停用拜复乐,单用抗病毒药物足14天疗程至前胸壁 带状疱疹结痂,无新发疱疹及化脓 ? 出院时患者感染治愈,狼疮活动受控,各受累脏器(肾、 血液、神经、心脏)均较入院时明显好转 ? 出院后随访患者偶有关节肿痛,余无明显不适

病例资料
100.00 90.00 80.00
PCT水平(ng/ml)
90.71 PCT 白细胞计数

18.00 16.00 14.00 12.00
52.78

70.00 60.00 50.00 40.00 30.00 20.00
10.25 24.00

10.00 8.00 6.00 4.00
3.77

10.00 0.00 1 2 3 5

2.00
0.32 0.15 0.04

0.00 7 10 15 20 住院天数(d)

图1 患者住院期间PCT和白细胞计数变化趋势

白细胞计数(×10^9/L)

内 容
1 2 3

感染的现代观点
降钙素原(PCT)的相关知识 PCT:感染和脓毒症的标记蛋白 PCT:监测和指导临床抗生素使用

4

全球感染性疾病现状
? WHO(2008,2011)的统计数 据提示:
– 感染是造成人类死亡最重要 的因素 – 约占全球每年总体死亡率的 25.5%(大约1500 万人)

? 其中呼吸道感染则是导致患 者死亡最主要的感染性疾病 ? 每年约造成430万人死亡
每年全球死亡人数(单位: 百万)

Anthony S. Fauci, M.D., et al. N Engl J Med 2012; 366:454-461

急诊感染 VS 专科感染
急诊 专科

? ? ? ?

普通感染 急、危、重症感染 特殊人群感染 慢性疾病急性加重感 染 ? ………

? 局部感染

? 局部感染影响全身
? 全身感染 ? 病灶不能清除的感染

? 体质异常(高龄、营养 状态差、恶液质等)

A
? 存在复杂因素
? 妊娠期和 哺乳期妇 女

E
? 急诊病人中常 见的特殊人群

B

? 脏器功能障碍及衰 竭

D

C

? 中性粒细胞 缺乏合并感 染

人体

细菌

对抗耐药 抑杀细菌

抗生素

病原微生物的致病机制

1.致病原的 毒力强弱

致病原的致病力 主要与三因素有关
2.侵入宿主机 体的数量 3.侵入部位 是否合适

感染对机体的影响
病变局限

1.正常免 疫反应

致病原清除痊愈

机体对致病微 生物的反应
介质反应介导

2.过度免 疫反应
器官功能损害

3.缺陷免 疫反应

致病原播散

病原微生物及介质致病

感染相关的SIRS
?

感染相关全身炎症介质反应综合症(SIRS):
由感染诱发引起的、持续全身性炎症反应失控的临床 综合征

?

败血症(sepsis):
指病原微生物从局部病灶入血后,不仅没有被清除, 反而大量繁殖,并产生毒素,引起全身的中毒症状, 也可以指由感染引起的全身炎症反应综合症

炎症介质的分类与理化作用
功 能 炎症介质种类
组织胺、缓激肽、PGE2、PGD2、PGF2、PGI2、NO 组织胺、缓激肽、C3a、C5a、LTC4、LTD4、LTE4 PAF、活性氧 血管通透性升高 代谢产物、P物质、血小板激活因子 C5a、LTB4、细菌产物、嗜中性粒细胞阳离子蛋白、细胞因子(如 趋化作用 IL-8) 发热 疼痛 组织损伤 细胞因子(IL-1、IL-6、和TNF等)、PG PGE2、缓激肽 氧自由基、溶酶体酶、胰蛋白酶、NO

血管扩张

局部防卫反应中产生多种介质
?

病原物的代谢和裂解产物
?

?

促炎介质
?

LPS、Endotoxins、M蛋白 Superantigen、Peptidoglycan 、细菌DNA
免疫复合物、补体、抗体 吞噬细胞裂解后细胞因子、溶 酶体酶、氧自由基、细胞黏附 因子 内皮细胞损伤因子 自身组织坏死产物 凝血因子

TNF-α/IL-1/6、8/干扰素γ
IL-4、10/可溶受体/受体拮抗

?

抗炎介质
?

?

机体防卫中产生促炎介质
? ?

?

作用于血凝系的介质
?

?

?
?

?

?

免疫调节中产生抗炎介质

TF、TF通道抑制物(TFPI)、 PC、 PS、 Thrombin、AT、血 浆素原活化抑制物(PAI-1)、 血浆素、可活化凝血酶原纤溶抑 制物 NO、缓激酞、LPS结合蛋白、 补体、花生四烯酸产物、 PAF 、心肌抑制因子

机体介质调控体系处于动态平衡
?

不同介质系统相互之间有着密切的联系
?

补体、激肽及凝血系统和纤维蛋白溶解系统的激活和其产物有密 切的关系,这些炎症介质的作用也是交织在一起的

?

介质处于灵敏的调控和平衡体系中
?

介质在细胞内处于严密隔离状态或在血浆和组织内处于前体状态 ,必须经过多步骤才能被激活,转化时,限速机制控制着产生介 质的生化反应的速度

?

介质一旦被激活和被释放,将迅速被灭活或破坏

不充分的机体防御反应
免疫反应不能得到完全动员,防御效率低下

不能充分应激, 有效的防御反应 不能进行

体能进一步消耗,防御效率低下

介质、毒素等,不能在胃肠、肝、肺清除-扩散

进入体循环-远隔脏器受累

过分的机体防御反应
超敏炎性损伤

过分的应激, 防御体系过 度反应

介质、毒素大量产生,不能被单核巨噬系统及时清除

形成“瀑布样”炎症介质反应-病理性放大

进入体循环-远隔脏器受累

炎症反应与免疫反应的平衡理念
原发炎症反应细胞因子
(Proinflammatory cytokines) ( TNF-?, IL-1, IL-12, IFN-γ )

抗炎症因子
( Anti-inflammatory signal)

( IL-10, 转化生长因子β…)

+

+

SIRS
systemic inflammatory response syndrome

CARS
Counter anti-inflammatory response syndrome

SIRS和CARS是两个相互关联的反应: 组织受损引起失控炎症反应和代偿性抗炎症反应综合征(CARS)

SIRS与CARS平衡
?
?

SIRS与CARS是对立统一的,平衡则内环境保持稳定
SIRS过强则导致炎症反应失控,使细胞因子由保护作用 转为损伤作用,局部组织及远隔器官均遭到损伤而导致 MODS

?

CARS过强导致全身免疫功能严重低下,引发全身性感 染而导致MODS

二者均为SIRS/CARS失衡的严重后果!

急性重症感染
脏器功能障碍 脏器组织细胞缺血缺氧

活性介质
重症感染存在以下三个方面变化:
? ? ?

防御反应体系被激活,促炎介质、抑炎介质释放
组织细胞缺血、缺氧、损伤 组织器官功能受累

脓毒症是由感染引发的SIRS
SIRS 诊断标准
体 心 温 > 38°C or < 36°C 率 > 90/min 吸 > 20min or PCO2 <32 mmHg

感染
内毒素

脓毒症

SIRS 炎症介质




白细胞 > 12,000 or < 4,000/mm3 or > 10% 非成熟粒细胞 毒 症 = SIRS + 感染 障碍 或组织低灌注 脓毒症休克 = 重度脓毒症 + 补液 后低血压

重度脓毒症 = 脓毒症 + 器官功能

感染诊断现状:临床诊断方法
? 临床症状和体征:缺乏特异性 ? 辅助检查 – 血常规 ? 白细胞和中性粒细胞:严重感染时,由于骨髓抑制,白细胞反 而不升高,不能客观的反应感染的真实情况 – 胸部影像 ? 胸片:敏感性和特异性较差,可能漏诊31%的疑似病例 ? 胸部CT:敏感性和特异性优于胸片,但费用较贵,辐射量大 ,不适用于危重患者 – 微生物学检查 ? “金标准” ,耗时长,存在较多假阴性,且到达急诊室的 CAP患者中多达30%已接受了抗感染治疗,影响病原体检出率

叶枫, 吴璐璐. CROTC通讯. 2012年第四期第5页

重症感染时评估指标
动态、连续地评估以下指标:
? ? ? ?

感染相关证据:局部及全身感染征象、病原学; 感染所引起的器官功能改变:呼吸、循环、泌尿、消化、血液等;

临床检测指标:白细胞及分类、CRP、PCT、乳酸等;
影像学评估资料:感染部位相应的征象等

理想状态:获得对重症感染有诊断、评价作用的标志物

? 感染诊断现状: “理想”的生物标记物最好能满足以下要求

“理想”的生物标记物
早期
? 感染早期发生显著 变化 ? 不受非感染因素影 响,有助于早期诊 断

鉴别
? 可区分病原体类型

评估
? 有助于评估感染严 重程度和预后

指导
? 可指导抗菌药物的 使用

PCT具有以上特点,因而应用于临床受到关注

重症感染临床评估、诊断的标志物
理想的标志物应具备以下条件
? ? ? ? ? ?

检测简便 检测快速,成本低 高特异性和敏感性 反映疾病严重程度 早期准确诊断 反映预后和疗效

寻求理想的辅助诊断方法具有重大意义
? 多数生物标志物半衰期短,费用昂贵

? 与感染相关的标志物:

? CRP和PCT是目前临床最常用的两种

– 急性期反应物及其蛋白标记物:CRP,PCT,SAA,sTREM
– 促炎因子/趋化因子/细胞因子/抗炎因子:IL-6,IL-8,IL-10, TGF-β1 – 白细胞分化抗原:CD64 – 其他:pro-ANP,pro-VNP,pro-ADM,皮质醇

叶枫, 吴璐璐. CROTC通讯. 2012年第四期第5页

PCT发现历史

1983年

? 在葡萄球菌中毒性休克的低钙血症机制研究中发现 PCT,首次将PCT与脓毒症和炎症状态联系起来 ? 首次将PCT水平与细菌感染与指导抗生素使用联系 ? 在健康受试者中注射内毒素,发现PCT的动力学特点

1993年
1994年

1993年,发表在Lancet的关于PCT在儿童脓毒症及感染患者 的首项前瞻性研究
? ? ? ? 79名疑似感染儿童 无感染:PCT<0.1ng/ml 重度感染:PCT 6~56 ng/ml 无全身表现的局部感染和病毒感 染:PCT 0.3~1.5 ng/ml ? 重度感染者抗生素治疗后PCT水 平下降

首次将PCT与细菌性感染及指导抗 生素治疗联系起来

Assicot M, et al. Lancet 1993; 341:515-8

1994年:在健康受试者中注射内毒素,发现PCT的 动力学特点
? 在一次内毒素刺激的人体试验中PCT的动力学变化
PCT

? 快速、高特异性的增长
– 在脓毒症情况下,3-6小 血浆浓度 时即可检测到其水平的

IL-6

CRP

增长

TNF-α

? 快速衰减
– 半衰期约20-24 小时可 以快速反映治疗效果

IL-10

时间(小时)

Dandona P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1994;79(6):1605-8

PCT临床感染诊断与管理应用3阶段
可靠阶段
? 2004-2008 ? 通过随机对照研究 证实PCT 可以减 少抗生素用量,缩 短住院时间 ? 2008-2012 ? 通过长期随访研究 证实PCT有效同时 不增加死亡率,指 导抗生素使用安全

? 2010-2013
? 研究证明PCT指导 抗生素使用有效且 安全后,得到指南

推荐,推广临床一
线应用

有效阶段

指南推荐

新诊断技术一线临床应用的转化医学模式

PCT的生物学特点
? 血清降钙素(CT) 的前肽物质 ? 分子量:14.5 kDa ? 由116个氨基酸组 成的糖蛋白质 ? 无激素活性
转录 内源多肽酶 分解 细胞内特殊蛋白酶

11号染色体上

的单拷贝基因 甲状腺滤泡细胞

降钙素原前体

降钙素原 PCT

降钙素

正常情况下

PCT的生物学特点

? 快速:感染开始后3小时即 可测得,6-12小时后达到 峰值 ? 峰值最高可达1000 ng/ml ? 半衰期: 接近24 hrs ? 几乎不受肾功能状态影响

? 正常情况下,是降钙素的 前体 ? 健康人血液中浓度非常低, < 0.05ng/ml。 ? 当细菌感染时,PCT可生 成并释放入血液循环

在细菌感染/脓毒血症状态下,PCT在各个组织、器官大量 形成并释放进入血液循环系统
CT -mRNA 降钙素-mRNA
正常情况下,主要局限于甲状 腺和肺的神经内分泌细胞表达 并裂解成降钙素 ? 脓毒血症及促炎症细胞因子可 诱导全身各种组织多种类型细 胞表达和释放CT-mRNA, PCT是CT的前体形式之一, CT-mRNA表达增加使得PCT 表达量增加并释放入血
?

CT -mRNA

Müller B. et al., JCEM 2001

PCT 的血液动力学
不动杆菌-脓毒症/播散性血管内凝血

PCT(mg/ml)

小时

天数

? ? ? ?

快速:感染开始后3小时即可测得,6-12小时后达到峰值 峰值最高可达1000 ng/ml 半衰期: 接近24 hrs 几乎不受肾功能状态的影响

外周血常规与感染相关指标
1 2 3

WBC;
中性粒细胞百分比和绝对值; 非成熟粒细胞 血小板

4

外周血-血小板内容物浓度
血小板内容物浓度(MPC, mean platelet component concentration)是血小板密度参数,血小板活化时降低 研究发现,严重脓毒症患者的MPC显著低于一般脓毒症患 者;可能的机制为大量炎症介质激活血小板,使血小板活 化,出现脱颗粒现象,血小板内凝血颗粒相继释放,血小 板内容物浓度降低 在脓毒症早期,MPC较PC值降低得更快,灵敏度更高

?

?

?

gura D,et al.J Vet Intern Med. 2007, 21(5):1076-1082

C反应蛋白(CRP)
?

?

?

?

细菌感染所致脓毒症中,CRP在发病4小时内明显升高, 以CRP>50 mg/L为界值诊断脓毒症的敏感性为99%,而 在病毒感染中CRP升高不明显 其他非感染性疾病如自身免疫病、创伤、大手术后、恶性 肿瘤等亦可致CRP水平明显升高,脓毒症患者的CRP浓度 (12-159 mg/L)与非感染所致SIRS患者的CRP浓度(13~ 119 mg/L)两者有明显重叠,相关的ROC曲线分析显示 ,CRP对于脓毒症诊断的特异性不高 目前尚不能将CRP的变化作为诊断脓毒症并判断是否使用 或终止使用抗生素的依据 受糖皮质激素影响大

细胞因子-IL-6、IL-8
?

研究显示,脓毒症病人血中IL-6、IL-8浓度水平明显增高,且增高幅
度与脓毒症严重程度、脓毒性休克发生率和不良预后相关

?

Gaini等研究表明,IL-6界值(cut-off)在25 ng/L(25pg/ml)时,对脓毒症

有最好的诊断价值,敏感性为81.1%,特异性为78.9%
?

有研究将脓毒症患者和非感染的对照组进行分析,结果显示IL-8升高 对于脓毒症的诊断敏感度为92%,特异度为70%

?

对脓毒症预后的评估及严重程度判断方面有应用价值

1、Tschoeke SK, et al. .Crit Care Med,2006, 34:1225-1233 2、Gaini S, et al. Crit Care, 2006,10(2):R53

细胞因子-IL-17
?

? ?

?

主要由外周活化的CD4+记忆性T细胞亚群和CD8+记忆性 T细胞中的CD45RO+亚群受刺激后分泌 在炎症反应中对白细胞的迁移和活化发挥重要作用 有研究发现,在脓毒症所致的急性肺损伤(ALI)中,血清 IL-17水平明显升高,其水平高低与肺组织病理损害呈正 相关(r=0.937,P<0.0001),其关联程度甚至较1L-6还要 密切 作为脓毒症诊断及病情评估的前景值得期待

细胞因子-其他

?

其他的一些细胞因子如IL-1β、IL-7、IL-10、IL-13、INF-γ 、和TNF-α在脓毒症患者体内也明显升高,其浓度升高水 平与脓毒症严重程度及并发脏器功能不全的概率相关 其中,MCP-1是脓毒症预后水平的独立预测因子,其与 IL-8对第28天死亡率的预测价值较高

?

ADM and Pro-ADM
?

肾上腺髓质素(adrenomedullin, ADM )是1993年发现的一种具强 效血管扩张作用的肽类激素,近年来研究表明其在感染时参与免疫调

节并与感染的程度有较好的相关性。其基因同时编码生成另外三种皆
具显著生物学活性的多肽片段
?

血浆肾上腺髓质素前体 (Pro-adrenomedullin ,Pro-ADM)是其中

较稳定的一个多肽片段
?

Pro-ADM在重症肺炎病情严重程度及预后判断方面有明确的指导作用

Pro-ADM to predict severity and outcome in community-acquired pneumonia Mirjam Christ Crain, Critical Care 2006, 10: R96.

精氨酸升压素 (Arginine Vasopressin,AVP)
?

下丘脑分泌的独立于肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感肾上腺素系统之外,而对心血管系统有重要作用的神经内 分泌多肽

?

它在重症感染时升高的机制现尚未明确,但研究认为其与 感染严重程度相关

1-3β-D葡聚糖抗原检测试验( G试验)
?

?

?

?

G试验是利用鲎的G凝血因子可被β葡聚糖激活形成凝固蛋 白的原理,从而以浊度定量的方法测出血浆中β葡聚糖浓 度 通常β葡聚糖>20pg/ml时,可诊断深部真菌感染,且浓度 越高,常示感染越重 应用于早期诊断除结合菌(毛霉等)、隐球菌以外的深部 真菌感染,包括念珠菌、曲霉等 其敏感性与特异性约为60~90%

G试验的假阳性
?

? ? ? ?

使用纤维素膜进行血透,标本或患者暴露于纱布或其他含 有葡聚糖的材料; 静脉输注免疫球蛋白、白蛋白、凝血因子或血液制品; 链球菌血症; 操作者处理标本时存在污染。 使用多糖类抗癌药物、放化疗造成的粘膜损伤导致食物中 的葡聚糖或定植的念珠菌经胃肠道进入血液等

半乳甘露聚糖抗原检测试验 –GM试验

? ?

? ? ?

半乳甘露聚糖是曲霉菌细胞壁上的一种多糖抗原 GM能较特异区分IPA与白色念珠菌、毛霉菌和普通细菌肺 部感染 研究表明,GM释放量与菌量成正比,能反映感染程度 连续检测GM可作为治疗疗效的监测 GM对于IPA诊断的敏感性和特异性分别为79%和88%,在 造血干细胞移植患者中的诊断敏感性高

GM实验
?

假阳性:
? ? ? ? ?

使用半合成青霉素尤其是哌拉西林/他唑巴坦; 新生儿和儿童; 血液透析; 自身免疫性肝炎等; 食用可能含有GM的牛奶等高蛋白食物和污染的大米等 释放入血循环中的曲霉GM(包括甘露聚糖)并不持续存在而是会很 快清除; 以前使用了抗真菌药物; 病情不严重; 非粒细胞缺乏的患者

?

假阴性:
?

? ? ?

凝溶胶蛋白

?

? ?

广泛存在于细胞质和血浆中。在脓毒症时它能够结合血中 的炎症因子如脂多糖并分离与清除血中游离的促炎因子如 丝状肌动蛋白 脓毒症:血浆凝溶胶蛋白显著下降 当血浆凝溶胶蛋白水平低于61mg/L时,ICU住院时间、 机械通气时间延长及院内死亡率增加,而随着脓毒症的好 转,血凝溶胶蛋白水平也会明显回升

新蝶呤
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?

?

neoptrin是体内三磷酸鸟苷代谢衍生的低分子量蝶啶类化 合物,由单核-巨噬细胞经激活的T细胞释放的IFN-γ刺激 而产生,是反映“淋巴细胞-巨噬细胞轴”介导的细胞免 疫状态的标志物 研究表明在诊断感染性疾病中, Np在发病第1天敏感性与 特异性达到与PCT相近的水平,分别为62.7%、78.3% 革兰阴性杆菌引起的脓毒症到脓毒性休克患者中,Np浓 度进行性升高,血中Np含量与MODS积分呈高度正相关 ;相似地,在布氏杆菌感染患者中发现,病程较长、症状 较重及对治疗反应不佳的患者Np水平都明显升高

新蝶呤
?

?

?

Np浓度在HIV感染早期其他生物学标记尚正常时已有升高 ,故合并免疫功能异常脓毒症患者Np升高时应及时明确 是否存在HIV感染 Np对脓毒症病情评估有一定的提示作用,以血清Np超过 40mmol/L作为诊断MODS界值,敏感性和特异性为96% 和73% 不能用于鉴别细菌或是病毒感染;NP与病毒感染的发生 和进展关系更为密切

1、Ruokonen E,et al.Acta Anaesthesiol Seand. 2002. 46(4):398-404 2、Akbulut H,et al.J Infect,2005, 51:281-286

心肌相关标志物
? ?

?

脓毒症可以通过多种机制造成明显的心肌损伤和功能障碍 据统计,50%严重脓毒症和脓毒症休克患者存在左心室收 缩功能障碍,44%脓毒症患者超声心动图显示存在舒张功 能障碍 心肌相关标志物可间接反映脓毒症的发生和发展进程
? ?

BNP/NT-proBNP 肌钙蛋白T/I(cTnT/I)

相关诊断标准
SIRS 全身炎症反应综合症
体温:> 38°C or < 36°C; 心率 > 90/min; 呼吸频率 > 20min,或过度通气 (CO2 <32 Torr, 4.3kPa)白细胞 > 12,000 or < 4,000/mm3,或 > 10% 未成熟中性粒细胞

Sepsis 脓毒症
SIRS+感染

1.严重脓毒症

2.脓毒症+器官功能不全 .

Septic Shock 感染性休克
严重脓毒症+补液不能纠正的低血压

如何把脓毒症从SIRS中鉴别出来?
SIRS 的发病率: ? 所有住院病人 33% ? ICU -- 50%

诊断不明确!

? 外科 ICU -- 80%

C Brun-Buisson, Int. Care Med 2000; 26 Suppl 1: S64-74

PCT 是诊断脓毒症的重要参数
实验室检查对ICU脓毒症诊断的评价 (%)
参数
PCT (1 ng/mL) IL-6 (50 pg/mL) CRP (100 mg/L) Lactate (2 mmol/L)

灵敏度
89 65 71 40

特异性
94 79 78 77

阴性预测值
90 71 74 58

阳性预测值
94 74 75 61

在诊断界限值内的患者数量.

相比其它参数,PCT的诊断灵敏度和特异性最高

PCT 提高临床诊断细菌感染和脓毒症准确率

敏感度

诊断标准中有PCT 诊断正确率:0.94 诊断标准中没有PCT 诊断正确率:0.77

特异性

把PCT加入诊断标准后,诊断正确率从0.77提高到0.94
Harbarth S. Am J Respir Crit Care Med 2001

PCT值与感染/脓毒症的严重度相关
诊断 监测 预后

健康

局部感染 系统性感染 严重脓毒症 (脓毒症)

感染性休克

死亡率随病情严重程度加重而上升
不同阶段的死亡率:
7% SIRS 全身炎症反应综合症 16% Sepsis脓毒症 20% Severe Sepsis*严重脓毒症 46% Septic Shock*感染性休克

Rangel-Frausto et al. (JAMA 1995)

*器官功能不全

PCT浓度与疾病严重程度呈正相关
脓毒症
1000 100 100 P<0.001
● ●

器官功能不全
P<0.05 P<0.001

PCT(ng/ml)

10 1
● ●



10

PCT(ng/ml)

● ●

1



0.1

0.01 SIRS Sepsis Severe sepsis Septic shock

0.1

n=32

n=161

n=106 13-18

n=7 19-24

1-6

7-12

PCT-反映脓毒症患者预后
脓毒症
?
? ?

脓毒症患者PCT初 始浓度 > 1ng/ml
PCT浓度快速下降 < 1 ng/ml 预后较好

SIRS

?
? ?

脓毒症患者PCT初始 浓度100ng/ml
无变化或下降缓慢, 不能降至 1ng/ml以下 预后较差

?

不会升高或短暂 升高 >1ng/ml

Harbarth S et al. Am J Respir Crit Care Med 2001, 164: 396-402

PCT在脓毒症诊断中的意义
? PCT < 0.5ng/ml 表明脓毒症极其不可能 ? PCT > 2 ng/ml 表明脓毒症或极有可能升级为败血性休克
PCT参考范围( ng/mL) ≥0.5*-<2.0* ≥2.0*-<10 ≥10

<0.5

全身性细菌感染 升级到重度脓毒 症和/或败血性休 克 临床评估

不可能

可能

较有可能

非常有可能

低风险

中度风险 在6-24小时 后監测PCT ,然后是每 日監测

高风险 在6-24小时 后監测PCT ,然后是每 日監测

非常高的风险

确定低PCT值
6-24小时后

每日監测PCT

PCT …..
?

是鉴别SIRS和脓毒症最好的指标,灵敏度高达64-94 % 同时具有最高的 特异性 58-91 %. 是脓毒症的分级诊断标准之一 在评判疾病严重程度,预后和治疗监测中,比其他参 数更好

? ?

准确的脓毒症诊断对于抗生素的使用非常重要
住院时情况
? ? ? ? 问题 降钙素原临界值* 临床解释 临床推论 80岁男性;昏迷 体温: 38.6 °C 血压90/55; P 113; WBC 4k 肺部罗音 真的是脓毒症吗? <0.5ng/ml
不太可能是 脓毒症

>2.0ng/ml
很有可能是 脓毒症

*德国重症学会
脓毒血症诊断指南

其它诊断?

开始抗生素治疗

监测PCT浓度变化可提供患者预后信息
在ICU的第三天
? ? ? 问题 仍然使用插管 体温低热 需要血管升压剂 预后

降钙素原浓度
临床解释 临床诊断

降低
有反应 继续抗生素治疗

没有降低
无反应 其他诊断?

*德国重症学会 脓毒血症诊断指南

PCT能及时反映抗生素是否有效
几种临床典型抗生素使用后情况的 PCT反应 (n=109) PCT[ng/ml]

改变治疗

(天数)

Stüber ISICEM 2001 F. Stüber, University Bonn, Lecture at ISICEM, Brussels 2001

PCT 帮助减少非必要的抗生素处方
欧洲呼吸道感染抗生素处方量( 人/天) Antibiotic (mis)Use in /1000 Europe

呼吸道感染治疗的70%处方为抗生素, 而大部分实际是病毒感染
?

研究*显示,使用PCT监测后,抗生 素用量减少50%,而结果相同
?

* Lancet 2004;363 (9409): 600-7. BDN no. 756

PCT可帮助缩短抗生素疗程
? 使用PCT后,疗程缩短54%

抗菌药物使用患者百分比

抗生素使用疗程(天)

在结果相同的情况下,疗程缩短 – 从13天到6天

PCT-指导抗生素的合理使用
是否进行抗生素治疗
? 超过50% 患者减少了抗生素的使用

抗生素治疗的天数
? 抗生素使用周期缩短6~13天

2/3 16/31 11/29

4/28

0/10

2/15

抗菌药物使用患者百分比

抗菌药物处方率

P=0.03 P<0.0001 P=0.003 45/45 38/42 27/31

P=0.003

P<0.0001 9/9

抗生素使用疗程(天) 1、Christ-Crain M, et al. Lancet 2004, 363(9409) : 600-607 2、Christ-Crain M, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006

PCT—指南推荐
国家 Germany (德国) France (法国) Sweden (瑞典) Spain (西班牙) USA (美国) ? ? ? ? 指南 Sepsis 诊疗指南 LRTI 诊疗指南 急性细菌性脑膜炎使用指南 Sepsis 指南

? ?
?

SEUP(西班牙儿科急诊协会) 把PCT 列入婴儿原因不明发热 (FWS)诊断树中
成人发热评估指南

指南推荐
国家
Germany(德国) France(法国) ? ? ? ? Sepsis Guidelines (2010) Guidelines for LRTI (specifically CAP and COPD) (update 2009) Practical guidelines for acute bacterial meningitis Guidelines for H1N1 epidemics

指南

Sweden(瑞典) Spain(西班牙)
USA(美国) Europe(欧洲) China(中国) Japan(日本) International(国际)

? ?
? ? ? ? ? ? ? ?

Sepsis guidelines Recommendation for infants with fever without a source
Guideline for evaluation of new fever in critically ill adult (update 2008) Guideline for management of CAP in infants and children (2011) European guidelines for adult LRTI (2011) Shanghai region ER standard guideline (2012) Expert Consensus: PCT in emergency clinical usage (2012) University level local guideline Xi’an province (2012) Sepsis guidelines (2012) Surviving Sepsis Campaign guidelines (update 2012)

重症成人患者新发发热指南
Guideline for evaluation of new fever in critically ill adult (update 2008) ? 使用PCT用于“……鉴别感染是否发热/脓毒症的原因” ? PCT水平在起病后2~3小时内升高>0.5ng/ml,且较高值连续升高达 到全身炎症反应综合症(0.6~2.0 ng/ml)、重症脓毒症(2~10 ng/ml )、感染型休克(10 ng/ml)的相应检测值范围
? 推荐使用生物标记物来判定发热的原因: – 血清PCT水平与内毒素活性检测可以用作鉴别感染是否发热或脓 毒症表现的一种辅助诊断工具(2级推荐)

美国

婴儿与儿童社区获得性肺炎管理指南
Guideline for management of CAP in infants and children

? 较低的PCT水平可能有助于将病毒性肺炎从细菌性肺炎中 鉴别出来 ? 需要住院治疗的患者在入院时可以进行急性期反应标志物 的基线测量,CRP或PCT下降与临床症状的改善相关,因 此有可能作为疾病决策的目标措施 ? 可用于支持对于治疗反应的临床结果 美国

法国

急性细菌性脑膜炎临床指南
Practical guidelines for acute bacterial meningitis ? 血清PCT检测:浓度<0.5 ng/ml在细菌性脑膜炎是十分罕见的
H1N1流感指南 Guidelines for H1N1 epidemics

?

在季节性流感流行时:对于疑似流感患者,即使是有合并症的患者,不主张使用全 身抗生素治疗;在这种情况下,可以通过检测CRP或PCT指导抗生素治疗 ? 对免疫力正常的成人下呼吸道感染的治疗的支持(2006.3.15) ? 对于急性肺炎患者:

?

PCT:对于急性肺炎,PCT升高支持细菌感染为病因的诊断,相反,在第2天检测出 较低的CRP和PCT水平提示没有细菌感染

成人下呼吸道感染欧洲指南
European guidelines for adult LRTI (2011)
?

欧洲

生物标志物首次纳入此指南。指南推荐PCT可以用于: – 指导停用抗生素 “对于治疗有反应的患者,抗生素疗程一般不应超过8天 ,生物标志物,尤其是PCT,可以指导缩短治疗疗程” – 社区获得性肺炎的风险评估 ? “生物标志物(如CRP或PCT)可以显著改善病情严重程度的评估 ” ? “…作为一个选择性或额外的评估肺炎严重程度的指标” ? “…可以改善仅基于临床参数的病情预测” ? “CPR和PCT是目前最好的,可以作为额外的病情严重程度评估的工 具,此证据仍然有限” – 评估对于治疗的反应: ? 对于慢性阻塞型肺疾病急性加重的患者—PCT可以帮助检出需要抗生 素治疗的加重患者

下呼吸道感染指南(特别针对社区获得性肺炎和慢性阻塞性肺炎)
Guidelines for LRTI (specifically CAP and COPD)
? AECOPD: 如果已经检测出血清PCT值,并且<0.1 ng/ml,则没有必要进行抗生 素治疗 可以识别那些不能从抗生素治疗中获益的低风险患者 CAP:血清PCT值<0.1 ng/ml,停止抗生素治疗;PCT水平升高与预后不良相关 推荐在住院后3~5天检测炎症指标(CRP或PCT) 炎症指标水平的降低提示病情恢复良好。如果炎症指标水平不降低,应考虑治疗 失败或出现继发感染,然而在使用CRP作为检测指标是,考虑到CRP的代谢动力 学较慢,半衰期较长,同时参考临床表现的变化是很重要的(推荐级别A)

?
? ? ?

德国

下呼吸道指南感染(特别针对社区获得性肺炎和慢性阻塞性肺炎)
Guidelines for LRTI (specifically CAP and COPD)

? sCAP:对这些患者作预后和治疗决策评估的时候,尤其应该考虑检 测PCT水平 ? 住院第1天PCT水平上升一级住院第1天到第3天水平不下降,可与不 良的预后相关。如果PCT水平不降低,那么应该考虑治疗失败或继发 二重感染 ? 0、4、6、8天连续检测血清PCT水平,如果PCT值<0.1 ng/ml且与 临床结果一致,支持停止抗生素治疗 ? 治疗失败指标:第3天连续检测PCT水平,PCT水平与死亡率增高相 关,水平降低与良好预后相关

德国

PCT以成为目前许多医院的常规诊查项 目,经过10余年的临床经验和超过1500份 文献资料,PCT的诊断意义和临床应用已 经得到了综合的评价
——— Dr.Michael Meisner
《降钙素原-生化与临床诊断》作者

? PCT目前已经成为临床全身性细菌感染诊治过程 中必不可少的检测项目之一,与传统的指标如 WBC、ESR、CRP、细菌培养等比较,具有更高 的灵敏度和特异性 ? 在鉴别脓毒症和SIRS方面,PCT是最有用的实验 室指标之一 ? 除诊断外,PCT能用于监测抗生素治疗效果
———— 钟南山 院士




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